Иммунные привилегии. Знать и привилегированные слуги Иммуно привилегированные ткани

Иммунологически привилегированные органы (органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения) Классические иммунологически
привилегированные органы:
- внутренние камеры глаза
- головной мозг
- семенники
- яичники
- волосяные фолликулы
- беременная матка
Существование в организме иммунологически
привилегированных зон связано с необходимостью
предотвращения воспалительной реакции, обусловленной
иммунными механизмами повреждающими органы сильнее
патогенов.

Особенности иммунологически привилегированных органов

1. Изоляция (на локальном уровне):
- тканевой барьер (образован эндотелиальными,
мезотелиальными или эпителиальными клетками)
- отсутствие лимфооттока (в иммунную систему не
2.
поступает информация об антигенном составе этих
органов)
Иммуносупрессия (на локальном уровне):
- дефицит АПК
- наличие локальных иммуносупрессорных
факторов
гуморальных: ЦК – ТРФβ, ИЛ-10; гормоны и нейропептиды
соматостатин, кальцитонин, АКТГ, меланоцитстимулирующий
гормон; система комплемента
клеточных: большое число Тreg, низкое содержание АПК,
экспрессирующих молекулм МНС 2 класса

Особенности иммунологически привилегированных органов (продолжение)

3. Иммунорегуляция (на системном уровне):
- системная толерантность
- регуляторные Т-лимфоциты
- экспрессия на клетках тканевых
барьеров FasL - молекул, индуцирующих
апоптоз – (при образовании и проникновении
ЦТЛ в момент преодоления тканевого барьера
они через FasL получают сигнал к апоптозу)

В настоящее время понятие «иммунологически
привилегированных зон» расширено, в них включены:
- слизистая оболочка кишечника (иммунный
ответ запускается избирательно против
патогенов, но не против комменсалов и
антигенов пищи)
- опухоли (иммунный ответ на антигены
опухоли блокируется сложными механизмами)
- развивающийся плод (аутотрансплантат) –
генетические различия матери и плода
благоприятствуют нормальному течению
беременности

Оплодотворение- иммунный процесс,
представляющий специфическое взаимное
распознавание поверхностных детерминант на
яйцеклетке и сперматозоиде.
«Феномен оплодотворения есть реакция
антиген-антитело» (F.Lillie, 1912)

История открытия мужских половых клеток

Сперматозоиды были открыты в 1678 г.
микроскопистами А. Ван Левенгуком и Н.
Хартсекером.
Левенгук первоначально считал их
«паразитическими животными», живущими в
сперме (отсюда происходит название
сперматозоиды (sperma – семя, зерно; zoos –
животные)
Позднее оба автора пришли к мысли, что
каждый спермий содержит преформированное
животное, а самка только предоставляет
«питательную почву» для его развития.
Роль, выполняемая спермием в процессе
оплодотворения, была выяснена только в XIX
столетии.

1826 г. - открытие
яйцеклетки
млекопитающих русским
эмбриологом Карлом Бэром

Зрелый сперматозоид имеет длину до 50-60 мкм, состоит из головки, шейки и хвостовой части.

Головка сперматозоида, имеющая овальную форму,
содержит ядро, окруженное тонким слоем
протоплазмы.
В результате колебательных движений хвостовой
части сперматозоиды способны совершать
самостоятельные движения со скоростью 2-3
мм/мин.
Способность к движениям сперматозоиды получают
после их контакта с секретом семенных пузырьков
и предстательной железы - семенной жидкости.

10. Антигены сперматозоидов и семенной плазмы

групп крови - АВО
тканевой совместимости - HLA I и II
класса
дифференцировочные - T/t антигены
рецепторы к Fc IgG
оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug
Antigen)
Антиген МА-1

11. Характеристика МА-1 антигена сперматозоида

МА-1 Аг взаимодействует со
специфическим рецептором
блестящей оболочки яйцеклетки
Выраженность экспрессии рецептора к
МА-1 не постоянна и зависит от
многих факторов:
Блокада рецептора эндогенными
белками
Удаление рецептора различными
ферментами
Подавление экспрессии рецептора
стрессовыми факторами

12. Яйцеклетка – женская половая клетка, округлой формы, диаметром примерно 130 мкм

В цитоплазме яйцеклетки (ооплазме)
содержатся совокупность питательных
веществ - желток.
Снаружи яйцеклетка покрыта
непроницаемой для макромолекул и
лимфоцитов блестящей оболочкой
Яйцеклетки образуются в результате
оогенеза под контролем гонадотропных
гормонов (ФСГ, ЛГ), стероидных гормонов
(эстрогенов, андрогенов, прогестерона)

13. Антигены яйцеклетки:

антигены HLA
дифференцировочные T/t антигены
специфические
антигены прозрачной зоны

14. Биологические функции прозрачной зоны яйцеклетки

защита фолликулярных ооцитов
связывание сперматозоидов в начальной стадии
фертилизации
предупреждение полиспермии
осмотическая регуляция яйцеклетки и
развивающегося эмбриона
ограничение и защита яйцеклетки и эмбриона в
яйцеводе и матке
участие в начальных стадиях имплантации

15. СИСТЕМА МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТЫХ РЕПРОДУКТИВНОГО ТРАКТА

Гистогематические барьеры слизистых оболочек:
«Экологические ниши»: - плоский влагалищный эпителий
- цилиндрический эпителий шейки матки
- цервикальные железы
Нормальная микрофлора влагалища и шейки матки
(лактобактерии, бифидобактерии и другие).
ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ:
Иммуноглобулины
(IgM, IgG, IgA, sIgA)
Цитокины (ИФН)
Комплемент
Лизоцим, β-лизины
Лактоферрин
Трансферрин
Фибронектин
Альбумины
КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ:
Лимфоциты (T, B, NK)
Макрофаги
Нейтрофилы
Эпителиальные клетки

16. Плацента

обеспечивает:
обмен веществ между матерью и плодом
защищает плод от инфекционных агентов и
от иммунной системы матери
гормональную подготовку к родам и
последующей лактации.
гормоны плаценты, ее растворимые и
фиксированные иммуносупрессорные факторы,
почти полная механическая непроницаемость
для лимфоцитов и материнских антител
делают ее уникальным иммунорегуляторным
барьером.

17.

18. Функции плаценты (обеспечение иммунологического равновесия между матерью и плодом)

1. Обменная (транспортная) функция
транспорт IgG к плоду
доставка в кровь матери продуцируемого
плодом α-фетопротеина, эстрогенов и
ГКС, синтезируемых надпочечниками
плода, клеток трофобласта, лейкоцитов
и эритроцитов

19. Функции плаценты (продолжение)

2. Барьерная функция (предохранение эмбриона от
вредных воздействий со стороны организма матери)
Сорбция анти-HLA-антител, направленных
против отцовских HLA-антигенов
(анти-HLA-антитела не проявляют
цитотоксической активности по отношению к
трофобласту за счет инактивации С3конвертазы системы комплемента)

20. Функции плаценты (продолжение)

3. Иммунорегуляторная функция
(осуществляется путем синтеза гормонов с
иммуносупрессивной активностью, необходимых для
поддержания иммунологического равновесия в
системе мать-плод)
Цитокины (ИЛ-10, ГМ-КСФ)
Простогландин Е2 (ингибирует активность
рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах)
Хорионический гонадотропин (ингибирует
процессинг и презентацию Аг макрофагами)
Трофобластический бета1-гликопротеин
Плацентарный лактоген
Прогестерон индуцированный фактор
Альфа-фетопротеин

21. Иммунные механизмы, обеспечивающие выживание и нормальное развитие плода (полуаллогенного трансплантата)

отсутствие на клетках трофобласта
классических Аг HLA I и II классов
сдвиг функционального баланса Т-хелперов в
сторону клеток 2 типа (Тх2)
иммунорегуляторная роль плаценты,
обеспечивающая иммуносупрессивный фон в
организме матери

22. Механизмы толерантности матери к плоду

1. анти-HLA-антитела (не оказывают
цитотоксического эффекта на плацентарную
ткань за счет присутствия на поверхности
трофобласта факторов, инактивирующих С3конвертазу→не активируется комплемент→ не
реализуется цитотоксическое действие антиHLA-антител
2. Особенностями трофобласта (экспрессия на его
клетках молекул «неклассического» HLA-G локуса,
ингибирующих рецепторы ЕК-клеток, их
киллинговый эффект по отношению к
трофобласту
3. Синтез IgG антител (блокирующих антител) в
организме беременной против специфических
антигенов трофобласта, предохраняющих его от
иммунных реакций матери

23. Факторы иммуносупрессии при беременности:

1Фактор. ранней беременности (ФРБ) – появляется сразу
после оплодотворения яйцеклетки, тормозит
распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки.
ФРБ-α (продуцируется на яйцеводах и фиксируется на
лимфоцитах)
ФРБ-β (синтезируется желтым телом)
2. Антиген TLX (трофобласт-лимфоцитперекрестный
антиген), сенсибилизация к которому создает необходимый
фон для развития механизмов супрессии.
3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов HLA I
класса (препятствуют созреванию трофобластических Ткиллеров)
4. Наличие на трофобласте антигенов HLA-G локуса
(способствуют созреванию Т-супрессоров, подавлению функции
ЕК-клеток)
5. Супрессия функции макрофагов

24. Факторы иммуносупрессии при беременности (продолжение)

6. Барьерная функция плаценты
7. Роль плаценты, как сорбента HLA-антител
8. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к
локальной иммуносупрессии за счет ХГТ, плацентарного
лактогена, прогестерониндуцированного фактора (подавляет
функцию ЕК-клеток, ФНО-α; усиливает функцию Тх-2,
продукцию ГКС, ТРФ-β, ПГЕ-2)
9. Онкофетальный α-фетопротеин, обладающий мощным
иммуносупрессивным потенциалом
10. Усиление функции Тх-2 – повышение продукции ИЛ-4,
ИЛ-10, блокирующих антител (IgG1)
11.Снижение функции Тх-1 – уменьшение продукции ИЛ-2,
ИФН-γ, ФНО-α, цитотоксических IgG2, оказывающих
цитопатогенный эффект на клетки трофобласта.

25. Супрессорный иммунитет при беременности обеспечивается:

увеличением популяции клеток - супрессоров
(специфических - действующих против МНС антигенов плода отцовского происхождения;
неспецифических - гормонозависимых)
продукцией супрессорных факторов
местной иммуносупрессией

26. Бесплодие и привычное невынашивание беременности

27. Иммунологические критерии невынашивания беременности

наличие не менее 3-х самопроизвольных
выкидышей в анамнезе без установленной
этиологии, отсутствие детей в данном браке
совпадение (гомозиготность) супругов не
менее чем по двум HLA-антигенам
ослабленный иммунный ответ лимфоцитов
беременной на аллоантигены мужа и плода
высокий титр противоспермальных антител
наличие аутоиммунных реакций, направленных
против антигенов прозрачной зоны яйцеклетки.
снижение супрессорной активности сыворотки
беременной.

28. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия

Бесплодие в браке может быть обусловлено
следующими иммунными факторами:
Вторичным иммунодефицитом у жены (инфекция
→воспаление→нарушение эндокринно-иммунных
взаимодействий →ВИД)
Антиспермальным - антигаметным иммунным
конфликтом (воспаление →активация местного
иммунитета →снижение иммуносупрессивных
свойств семенной плазмы); генетическая
предрасположенность иммунной системы женщины
к усиленному антителосинтезу
Повышенной степенью гистосовместимости
между супругами (относительное бесплодие)

29. Лечение невынашивания беременности

- трансплантация кожного
лоскута от мужа
- предварительная внутрикожная
иммунизация взвесью
лимфоцитов мужа

30. Трансплантация кожного лоскута от мужа

Подсадка кожного лоскута осуществляется как
перед планируемой беременностью, так и в сроки
до 6-8 недель беременности и повторно до 14-
15недель.
Техника выполнения: на плече беременной
рассекается кожа до подкожной клетчатки,
формируется карман величиной 1 х 1,5 см; в карман
подшивается лоскут кожи.
Приживание кожного лоскута наблюдается в
течение 2-3 недель, затем он отторгается.
В данном случае положительный эффект
достигается благодаря дополнительной
изосенсибилизации жены HLA – антигенами мужа
как I, так и II класса, которые экспрессированы на
клетках эпителия кожного лоскута.

31. Внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа

Проводится сразу же после окончания менструации.
Принцип метода: лимфоциты периферической крови мужа
(не менее 200 млн), вводятся женщине внутрикожно в 10-15
точек на плече либо в межлопаточной области.
Иммунизацию проводят в течение 2-3 циклов перед
планируемой беременностью.
В случае привычного невынашивания повторяют на 6-й и 12
неделях беременности.
Иммунизация способствует повышению степени
сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и формированию
супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное
яйцо) от цитотоксических антител матери.

Уголовное право

Как и в других ранних правовых системах, где предусматривалась смертная казнь, Русская Правда отличает убийство неумышленное, «в сваде», то есть во время ссоры, от умышленного - «в обиду» и от убийства «в разбое». Различалось причинение тяжкого или слабого ущерба, а также действия, наиболее оскорбительные для пострадавшего, например, отсечение усов или бороды, каравшиеся высоким штрафом . При этом Русская Правда содержит следы характерного для традиционных обществ принципа ответственности - кровной мести, по ст. 1 Краткой Правды: «Убьет муж мужа, то мьстить брату брата, или сынови отца, любо отцю сына, или братучаду, любо сестрину сынови; аще не будеть кто мьстя, то 40 гривень за голову».

Уголовные санкции

Княжеские штрафы и частные вознаграждения в Русской Правде исчислялись в гривнах, кунах, гривнах кун и других денежных единицах.

Штрафы в пользу князя

· Вира - штраф за убийство свободного человека («а в холопѣ и в робѣ виры нѣтуть», ст. 89 Пространной Правды). Величина виры зависела от знатности и общественной значимости убитого. За княжеского мужа, тиуна огнищного и конюшего платилась вира в 80 гривен. За княжеского отрока, конюха, повара или простого свободного мужчину без определенного социального статуса платилась вира в 40 гривен. За убийство ремесленника или ремесленницы полагалось наказание в 12 гривен, за смерда и холопа - 5 гривен, за рабыню - 6 гривен, за рядовича - 5 гривен, за тиуна княжеского сельского или руководящего пахотными работами - 12 гривен, за кормильца - 12 гривен, столько же и за кормилицу, "хотя си буди холопъ, хотя си роба" (даже если это холоп или рабыня) . За убийство свободной женщины без определенного социального статуса платилась вира в 20 гривен.

Основная статья: Вира

· Полувирье - штраф за тяжкие увечья свободному человеку: «Аче ли утнеть руку, и отпадеть рука или усохнеть или нога, или око, или нос утнеть, то полувирье 20 гривенъ, а тому за вѣкъ 10 гривенъ» (ст. 27 Пространной Правды).

· Продажа - штраф за другие уголовные преступления - нанесение менее тяжких телесных повреждений, кражу и др. Исчислялся различными суммами, но, как правило, небольшими в сравнении с вирой.

Плата пострадавшим

· Головничество (ст. 5 Пространной Правды) - плата в пользу родственников убитого.

Основная статья: Головничество

· Плата «за обиду» - как правило, плата потерпевшему.

· Урок - плата хозяину за украденную или испорченную вещь или за убитого холопа.

Новгородская гривна, селище в районеКопорья

Поток и разграбление

Основная статья: Поток и разграбление

· Наиболее тяжкими преступлениями считались разбой, поджог и конокрадство. Преступник подвергался потоку и разграблению. Первоначально это была высылка преступника и конфискация имущества, позднее - преступник обращался в рабство, а имущество его подвергалось разграблению.

«Будеть ли сталъ на разбои безъ всякоя свады, то за разбоиника люди не платять, но выдадять и всего съ женою и с дѣтми на потокъ и на разграбление» (ст. 7 Пространной Правды).

«аще будеть коневыи тать, выдати князю на потокъ» (ст. 35 Пространной Правды)

«Аже зажьжеть гумно, то на потокъ и на грабежь домъ его, переди пагубу исплатившю, а въ процѣ князю поточити и. Тако же аже кто дворъ зажьжеть» (ст. 83 Пространной Правды).

Частное право

По Русской Правде купец мог отдавать имущество на хранение (поклажа). Совершались ростовщические операции: в рост давались деньги - отданное (исто) возвращалось с процентами (резы), или продукты с возвратом в пропорционально большем размере. Подробно представлены нормы наследственного права. Предусматривалось наследование как по закону, так и по завещанию, «ряду».

Процессуальное право

За уголовные правонарушения предусматривался княжий суд - суд, осуществлявшийся представителем князя. Пойманного на дворе в ночное время вора можно было убить на месте или вести на княжий суд. В частном праве существовал состязательный (обвинительный) процесс, при котором стороны равноправны и сами осуществляют процессуальные действия. Предусматривался определённый порядок взыскания долга с несостоятельного должника.

Некоторые понятия

· «Закличють и на торгу» - объявление о совершившемся преступлении (например, о пропаже имущества) в людном месте, «на торгу». Объявлялось о пропаже вещи, обладавшей индивидуальными признаками, которую можно было опознать. Если пропажа обнаруживалась по истечении 3-х дней с момента объявления, тот, у кого она находилась, считался ответчиком.

· «Свод» - многозначный термин. Мог означать показания свидетелей или процедуру поиска пропавшей вещи. В последнем случае лицо, у которого обнаружили пропавшую вещь, должно было указать, у кого эта вещь была приобретена. Свод продолжался до тех пор, пока не доходил до человека, не способного дать объяснения, где он приобрел эту вещь. Он и признавался вором (татем). Если свод выходил за пределы общины, где пропала вещь, он продолжался до третьего лица, на которого возлагалась обязанность уплатить собственнику стоимость вещи и право далее самому продолжать свод.

Основная статья: Свод (право)

· «Слѣдъ гнати» (ст. 77 Пространной Правды), гонение следа. Если вор не будет обнаружен, его ищут по следу; если след приведет к селу или к торговому стану и люди не отведут от себя следа, не поедут вести расследование или силой откажутся, они должны платить за украденное и штраф князю и вести расследование с другими людьми и со свидетелями; если след потеряется на большой торговой дороге и рядом не будет села или будет незаселенная местность, украденное не возмещается и штраф князю не платится.

Судебные доказательства

· Вещественные доказательства, внешние признаки . Так, наличие синяков или крови на пострадавшем было достаточным доказательством того, что его избил тот, кого он обвинял.

· Если вещественных доказательств не было, применялись свидетельские показания - свод . Различалось две категории свидетелей - видоки и послухи . Видоки - очевидцы факта. Послухи - лица, которые слышали о случившемся от кого-либо, имеющие сведения из вторых рук. Под послухами могли пониматься и свидетели доброй славы, которые должны были показать, что ответчик или истец - люди, заслуживающие доверия.

· Если не было и свидетелей, для решения тяжбы обращались к Богу. Истец или ответчик подтверждали свои показания особым образом: шли на роту , подвергались испытанию водой или железом (то же, что западноевропейские ордалии). В частном праве эти виды доказательств зависели от суммы иска. При наименьшей сумме иска на роте, если сумма больше - испытание водой, при самой высокой сумме - испытание железом. «Идти на роту» означало принести присягу, то есть совершить целование креста (крестоцелование) или иконы и произнести свои показания. Считалось, что, совершив такую присягу, человек не может лгать, иначе будет обречен на вечные муки в загробной жизни. Если человек выносил испытание водой или железом, считалось, что он делает это с божьей помощью и его показания верны.

Знать и привилегированные слуги

· Знать в Русской Правде представлена князем и его старшими дружинниками - боярами. Князю идут штрафы, имущество которого защищают некоторые статьи, и именем которого вершится суд.

· Привилегированное положение имели тиуны, огнищане - высокопоставленные княжеские и боярские слуги, а также княжеский старший конюх («конюхъ старыи» ст. 23 Краткой Правды).

Рядовые свободные жители

· Основное действующее лицо Русской Правды - муж - свободный мужчина;

По ст. 1 Краткой Правды (близко содержание ст. 1 Пространной Правды) если за убитого никто не мстит, платится вира в 40 гривен, «аще будеть русинъ, любо гридинъ, любо купчина, любо ябетникъ, любо мечникъ, аще изъгои будеть, любо словенинъ ».

· Русин - младший княжеский дружинник: гридин - представитель боевой дружины;

· Купчина - дружинник, занимавшийся торговлей;

· Ябетник - дружинник, связанный с судебным процессом;

· Мечник - сборщик штрафов;

· Изгой - человек, потерявший связь с общиной;

· Словенин - житель словенской, то есть новгородской земли (Древнейшую Правду Ярослав даровал новогородцам), в данном контексте - рядовой житель.

Зависимое население

Основная статья: Ряд (договор)

· Привилегированное положение среди зависимых людей имели княжеские кормильцы, а также княжеские сельские и ратайные старосты (ратать - пахать, пахотный староста): «А въ сельскомъ старостѣ княжи и в ратаинѣмъ 12 гривнѣ» (ст. 24 Краткой Правды).

Низшее положение занимали смерды, холопы, рядовичи и закупы. За убийство смерда, холопа и рядовича взимался штраф в 5 гривен (ст. 25, 26 Краткой Правды).

· Смерд - крестьянин, в этом контексте зависимый крестьянин. Если после его смерти у него не оставалось незамужних дочерей, имущество смерда наследовал князь.

· Холопство могло быть обельным (полным) или закупным. Обель - пожизненный раб. Женский род - роба.

· Закуп - человек, взявший купу - долг, и ставший долговым рабом до тех пор, пока не отдаст или не отработает долг.

· Рядович - лицо, поступившее на службу и ставшее зависимым по «ряду», то есть договору.

В Русской Правде отражено право-привилегия, охранявшее положение знати и других лиц: наказание за причинение им имущественного вреда, двойная вира за убийство высокопоставленных слуг.

МИНОБРНАУКИ РОССИИ
Федеральное государственное автономное образовательное

учреждение высшего профессионального образования

« Южный федеральный университет »
Факультет биологических наук

Кафедра генетики
Лаптина Татьяна Алексеевна

Научно-образовательные материалы для студентов по теме

Иммуногенетика и репродукция человека

Ростов-на-Дону

2013 год

Репродукция – это присущее всем живым организмам свойство воспроизводить себе подобные особи, обеспечивающее непрерывность и преемственность жизни.

Репродуктивное здоровье – это отсутствие заболеваний репродуктивной системы или нарушений репродуктивной функции при возможности осуществления процессов репродукции при полном физическом, психическом и социальном благополучии. То есть репродуктивное здоровье является совокупностью условий, позволяющих человеку реализовать свое главное биологическое предназначение – стать родителем .

Иммуногенетика занимается исследованием механизмов генетического контроля иммунного ответа человека. Объектом иммуногенетики является так называемый главный комплекс гистосовместимости человека, иммуноглобулины, генетика антигенов и другие иммунологически значимые молекулы. Иммуноген е тика - комплексная научная дисциплина, сочетающая методы иммунологии, молекулярной биологии и генетики.

1 ПРИВЫЧНАЯ ПОТЕРЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Процессы иммунного обеспечения беременности играют самую главную роль в благополучном течении беременности . В 1953 году Medawar первый предложил концепцию иммунной толерантности, рассматривая плод как аллотрансплантат .Эмбрион получает от отца 50% генетической информации, которая чужеродна для организма матери. Другая половина генетической информации плода является общей для него и матери. Плод рассматривается как генетически «полусовместимый трансплантат» по отношению к организму беременной женщины. В процессе развития беременности между организмом матери и плода возникают и формируются сложные иммунологические взаимоотношения, основанные на принципе прямой и обратной связи. Эти взаимоотношения обеспечивают правильное, гармоничное развитие плода и препятствуют отторжению плода как своеобразного аллотрансплантата.

Привилегированные виды убийств

В действующей редакции УК РФ система составов привилегированных убийств приобрела законченный вид и выглядит следующим образом:

а) Убийство матерью новорожденного ребенка (ст. 106 УК РФ);

б) Убийство в состоянии аффекта (ст. 107 УК РФ);

в) Убийство при превышении пределов необходимой обороны (ч.1 ст.108 УК РФ);

г) Убийство при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление (ч. 2 ст. 108 УК РФ).

Убийство матерью новорожденного ребенка (детоубийство) (ст. 106 УК РФ). Убийство матерью новорожденного ребенка впервые в российском законодательстве выделено в самостоятельный привилегированный состав убийства. По дореволюционному законодательству наказание смягчалось лишь при убийстве внебрачного ("незаконнорожденного") ребенка.

В иных случаях убийство сына или дочери ("чадоубийство") рассматривалось как квалифицированный вид преступления, равно как убийство отца, матери или иного родственника по восходящей или нисходящей линии.

Исполнителем преступления, предусмотренного ст.106 УК РФ, может быть только мать новорожденного ребенка. В качестве подстрекателя или пособника может выступать другое лицо (отец ребенка, акушерка). Действия такого лица квалифицируются по общему правилу о квалификации соучастия в преступлении со специальным субъектом, т.е. по ст. 33 и ст. 106 УК РФ. Напротив, убийство новорожденного, совершенное другим лицом даже с согласия и по просьбе матери, квалифицируется по ч. 1 или ч. 2 ст. 105 УК РФ.

В статье 106 УК РФ предусмотрено две ситуации.

Первая ситуация - убийство матерью новорожденного ребенка во время или сразу же после родов - не обязательно связывается с каким-либо психическим расстройством матери. Практика знает немало случаев, когда такое убийство совершается расчетливо и хладнокровно, планируется и готовится заранее, нередко из-за нежелания подвергать себя операции аборта.

Важно установить, что убийство укладывается в определенный законом промежуток времени ("во время или сразу после родов").

Смягчение законодателем ответственности может быть объяснено тем, что в этот период женщина не всегда в состоянии воспринимать рождающегося человека как самостоятельное живое существо, продолжает видеть в нем свой плод, ощущать его как источник боли и страданий.

Вторая ситуация - убийство матерью новорожденного ребенка в условиях психотравмирующей обстановки или психического расстройства, не исключающего вменяемости, - напротив, не связывает ответственность со столь узким промежутком времени.

Психотравмирующая обстановка может возникнуть до родов, во время родов или некоторое время спустя.

Роды сами по себе, необходимость заботиться о новорожденном, семейные и бытовые неурядицы - все это в совокупности может оказаться непосильной нагрузкой для психики матери, особенно в первое время. Возможно и психическое расстройство, не исключающее вменяемости (ст. 22 УК РФ).

В данном случае состояние влияет и на квалификацию преступления.

Небольшое изменение, внесенное в окончательную редакцию нормы при последнем голосовании проекта (слова "а равно" перед второй частью фразы), существенно расширило ее содержание, разорвав связь между моментом родов и психическим состоянием матери.

Убийство, совершенное в состоянии аффекта (ст. 107 УК РФ).

Смягчение ответственности за данный вид убийства обусловлено двумя обстоятельствами:

· во-первых, виновный действует в особом психическом состоянии - в состоянии внезапно возникшего сильного душевного волнения или аффекта (закон употребляет эти понятия как равнозначные);

· во-вторых, провоцирующим характером поведения потерпевшего, который своими действиями приводит виновного в состояние аффекта и вызывает у него намерение совершить убийство.

Только сочетание названных двух обстоятельств в каждом конкретном случае дает основание для применения ст. 107 УК РФ.

Аффект - особое психическое состояние человека, которое характеризуется кратковременностью и бурным развитием, сильным и глубоким эмоциональным переживанием, ярким внешним проявлением, сужением сознания и снижением контроля над своими действиями.

Сильное душевное волнение не считается болезненным расстройством психики и не рассматривается как медицинский критерий невменяемости.

Поэтому его иногда называют физиологическим аффектом в отличие от патологического аффекта, когда в результате сильного переживания происходит полное отключение сознания, что исключает вменяемость.

Физиологический аффект не лишает человека способности сознавать свои действия, но значительно затрудняет самоконтроль и критическую оценку принимаемых решений. Поэтому для применения ст. 107 УК РФ недостаточно сослаться на провоцирующий характер поведения жертвы, необходимо установить состояние аффекта виновного. Следственные органы не всегда уделяют внимание оценке состояния виновного и не мотивируют свой вывод о наличии аффекта. Обычно суд самостоятельно оценивает душевное состояние виновного по обстоятельствам дела, но в сложных ситуациях возможно назначение психологической либо (при наличии сомнений относительно вменяемости) комплексной психолого-психиатрической экспертизы.

Смягчающее значение придается в ст. 107 УК РФ только внезапно возникшему сильному душевному волнению, что определяет и внезапность возникновения умысла на убийство, и немедленную его реализацию.

Если между провоцирующим поступком потерпевшего и причинением ему смерти проходит значительный промежуток времени, в течение которого виновный обдумывает и готовит убийство, то ст.107 УК РФ не применяется.

Незначительный разрыв во времени между противозаконными действиями потерпевшего и убийством не исключает квалификацию содеянного по ст.107 УК РФ. Возможна ситуация, когда сильное душевное волнение возникает не в период совершения потерпевшим противозаконных действий, а в тот момент, когда виновному стало известно об этих действиях. Так, суд установил наличие признаков ст.107 УК РФ в действиях матери, узнавшей от дочери о том, что она несколько лет назад была изнасилована отчимом, и в состоянии сильного душевного волнения совершившей убийство мужа.

Для квалификации убийства по ст.107 УК РФ необходимо установить, что причиной сильного душевного волнения (аффекта) явились определенные действия потерпевшего. К ним закон относит альтернативно: а) насилие; б) издевательство; в) тяжкое оскорбление; г) иные противоправные или аморальные действия (бездействие) потерпевшего.

Насилие может заключаться в нанесении ударов, побоев, ранений и тому подобных действий, вызвавших состояние сильного душевного волнения.

Если лицо, совершая убийство в состоянии аффекта, осуществляет свое право на необходимую оборону, то оно либо освобождается от уголовной ответственности на основании ст.37 УК РФ, либо отвечает за убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны (ч.1 ст.108 УК РФ).

В связи с тем, что закон не конкретизирует вид насилия, то надо полагать, что аффект может быть вызван и психическим насилием. Практика и доктрина уголовного права исходят из того, что насилие должно носить противоправный характер. Если насильственные действия были применены потерпевшим правомерно, ст.107 УК РФ не может быть применена.

Под тяжким оскорблением принято понимать особо грубое унижение чести и достоинства человека, которое можно считать достаточной причиной для возникновения аффекта. При оценке тяжести оскорбления необходимо руководствоваться общепринятыми нормами морали, но учитывать и индивидуальные особенности личности самого виновного, реальное наличие аффекта. Издевательство может выражаться также в насильственных или оскорбительных действиях, отличающихся особым цинизмом или продолжительностью.

Действующая редакция нормы допускает постепенное нагнетание психотравмирующей ситуации, вызванной противоправным или аморальным поведением потерпевшего. Судебная и экспертная практика и ранее сталкивалась с таким явлением, когда аффект возникал в результате переполнения "чаши терпения" у лица, длительное время подвергавшегося оскорблениям и издевательствам. Отсутствие прямого указания в законе затрудняло правильное решение вопроса о достаточном поводе для сильного душевного волнения в этих случаях. Некоторые суды ошибочно полагали, что при наличии постоянных и систематических ссор, затяжного конфликта внезапность сильного душевного волнения не может иметь места.

Психотравмирующая ситуация учитывается как смягчающее обстоятельство, если она вызвана противоправным или аморальным поведением потерпевшего. Обычно аффект возникает, когда насилие или другие противоправные действия потерпевшего были направлены против виновного или его близких. Тем не менее, не исключается возможность такой реакции на аналогичные действия в отношении других лиц.

В действующем Уголовном кодексе перечень "законных" поводов для аффекта безмерно расширен, включая любые противоправные и просто аморальные действия. Это обстоятельство, а также отсутствие в ст. 107 УК РФ указания на то, что противоправные или аморальные действия потерпевшего "могли повлечь тяжкие последствия для виновного или его близких", свидетельствуют о придании законодателем более важного значения состоянию аффекта у виновного, независимо от того, какие и для кого могли наступить последствия от действий потерпевшего.

Часть 2 ст. 107 УК РФ впервые устанавливает повышенную ответственность за убийство двух или более лиц, совершенное в состоянии аффекта.

Эта норма применяется, если причиной аффекта явилось противоправное поведение двух или более лиц, ставших жертвами убийства.

В иных случаях, когда виновный в состоянии аффекта причиняет смерть не только обидчику, но и другим лицам (растекание повода), содеянное не может квалифицироваться по ч. 2 ст. 107 УК РФ, так как отсутствует такое основание для применения привилегированной нормы, как провоцирующее и противоправное поведение потерпевших. В отношении других отягчающих обстоятельств, названных в ч. 2 ст. 105 УК РФ, действует разъяснение Пленума Верховного Суда РФ, данное в постановлении от 27 января 1999 г. № 1 "О судебной практике по делам об убийстве (ст.105 УК РФ)", о том, что убийство, совершенное в состоянии сильного душевного волнения, не должно квалифицироваться как совершенное при отягчающих обстоятельствах.

Убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны (ч. 1 ст. 108 УК РФ).

Привилегированный состав убийства, предусмотренный ч. 1 ст. 108 УК РФ, является традиционным для российского уголовного законодательства.

В составе данного преступления сочетаются признаки убийства (ч. 1 ст. 105 УК РФ) и признаки превышения пределов необходимой обороны (ч.3 ст.37 УК РФ), рассматриваемые в Общей части уголовного права.

Для квалификации убийства по ч.1 ст.108 УК РФ, прежде всего, следует установить, что виновный находился в состоянии необходимой обороны, т.е. причинена смерть посягающему лицу при защите личности и своих собственных прав или прав другого лица или законных интересов общества или государства. При этом должны быть соблюдены условия правомерности необходимой обороны, относящиеся к нападению (оно должно быть общественно опасным и наличным), но нарушено условие, относящееся к защите (допущено превышение пределов необходимой обороны).

В силу указаний закона и с учетом судебной практики последних лет по ч.1 ст.108 УК РФ может квалифицироваться убийство, если обороняющийся сознательно прибегнул к защите такими средствами и способами, которые явно не вызывались ни характером нападения, ни реальной обстановкой, и без необходимости умышленно причинил нападающему смерть.

Неосторожное причинение смерти посягающему при отражении общественно опасного (преступного) посягательства не влечет уголовной ответственности. Это вытекает из текста статьи, где говорится об убийстве, т.е. умышленном причинении смерти.

Прежнее законодательство не было столь определенным.

Практика показала, что при необходимой обороне в принципе возможно причинение смерти по неосторожности. Но оно не выходит за рамки правомерной защиты путем причинения вреда нападающему и не свидетельствует о явном несоответствии защиты посягательству.

Убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны, необходимо отграничивать, с одной стороны, от правомерного лишения жизни посягающего (ч. 1 ст. 37 УК РФ), с другой - от умышленного убийства вне состояния необходимой обороны.

При решении вопроса о наличии или отсутствии признаков превышения пределов необходимой обороны нельзя механически исходить из требования о соответствии средств и способов защиты от нападения. Такое соответствие едва ли возможно, ибо для успешного отражения нападения его надо преодолеть, применив более интенсивные методы. Необходимо учитывать характер угрожавшей опасности, силы и возможности обороняющегося по отражению посягательства (количество нападающих и обороняющихся, их возраст, физическое состояние, вооруженность, место и время посягательства и т.д..

Все должно оцениваться в совокупности. В частности, нет оснований, отграничивать возможность лишения жизни нападающего только теми ситуациями, когда нападение было сопряжено с насилием, опасным для жизни обороняющегося или другого лица. Не будет превышения пределов необходимой обороны, если женщина, защищаясь от группы насильников, применит оружие и причинит смерть кому-либо из нападавших.

Действия обороняющегося нельзя рассматривать как совершенные с превышением пределов необходимой обороны и в том случае, когда причиненный вред оказался большим, чем предотвращенный и тот, который был достаточен для предотвращения нападения, если при этом не было допущено явного несоответствия защиты характеру и опасности посягательства.

Нельзя признать правильной практику, когда причинение посягавшему смерти квалифицируется как убийство при превышении пределов необходимой обороны без указания на то, в чем заключалось превышение.

Если для виновного было очевидно, что нападение прекращено, то ч. 1 ст. 108 УК РФ не применяется. Причинение смерти в таком случае, в зависимости от обстоятельств дела, квалифицируется либо как убийство из мести, либо как убийство в состоянии аффекта, либо по ч. 2 ст. 108 УК РФ.

Для разграничения этих преступлений важно установить не только сам факт прекращения посягательства, но и осознание этого обстоятельства обороняющимся, который в силу обстановки нападения и своего психического состояния может и неправильно определить данный момент.

"По смыслу закона состояние необходимой обороны может иметь место и тогда, когда защита последовала непосредственно за актом посягательства и когда для оборонявшегося не был ясен момент его окончания. Переход оружия от посягавшего к обороняющемуся сам по себе не может свидетельствовать об окончании посягательства.

Причинение смерти при "мнимой обороне", когда лицо добросовестно заблуждалось, полагая, что оно подвергается нападению, хотя нападения в действительности не было либо оно прекращено, по общим правилам об ошибке не должно влечь ответственности. Тем не менее, если при этом лицо превысило пределы защиты, допустимой в условиях соответствующего реального посягательства, оно подлежит ответственности по ч. 1 ст. 108 УК РФ.

Убийство, совершенное при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление (ч.2 ст.108 УК).

В ч. 2 ст. 108 УК РФ законодателем вновь установлена специальная норма об ответственности при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление.

Условия правомерности причинения вреда задержанному и понятие "превышение мер", необходимых для задержания, установлены ст. 38 УК РФ.

Если задержание происходит, когда лицо продолжает начатое посягательство или оказывает сопротивление, то причинение ему смерти является либо необходимой обороной, либо превышением ее пределов. Задержание лица после окончания преступного посягательства с его стороны либо в иной ситуации (например, при побеге) необходимой обороной не является.

В тоже время, убийство лица при его задержании следует отграничивать от убийства из мести, представляющего собой акт самочинной расправы. Самоуправное лишение жизни человека, даже совершившего тяжкое преступление, противоречит ст. 20 Конституции Российской Федерации.

Как видно из текста ст. 38 УК РФ, одной из целей задержания, является "доставление лица, совершившего преступление, органам власти". Убийство задерживаемого однозначно исключает достижение этой цели. Поэтому данное убийство может квалифицироваться по ч. 2 ст. 108 УК РФ лишь в случае совершения его с косвенным умыслом, когда виновный не желал, но сознательно допускал причинение смерти задерживаемому.

Другой легальной целью причинения вреда задерживаемому, согласно ст. 38 УК РФ, является "пресечение возможности совершения им новых преступлений". Вывод о возможности совершения новых преступлений должен основываться на реальных фактах, а не на предположениях.

Какова бы ни была цель задержания, причинение вреда задерживаемому не служит обстоятельством, исключающим преступность деяния, если имелась возможность задержать лицо иными средствами. Об этом прямо говорится в ч.1 ст.38 УК РФ. При наличии такой возможности причинение смерти задерживаемому является неправомерным и не должно рассматриваться как "превышение мер, необходимых для задержания". Если лицо не оказывает сопротивления и не пытается скрыться, умышленное причинение ему смерти недопустимо и квалифицируется либо как убийство по ч. 1 или ч. 2 ст. 105 УК РФ, либо как убийство, совершенное в состоянии аффекта, - по ст. 107 УК РФ.

В последнее время в общественном мнении распространяется снисходительное отношение к самосудам как вынужденной мере, обусловленной якобы недостаточной жесткостью и недостаточной оперативностью мер, применяемых государством по отношению к правонарушителям.

Средства массовой информации иногда в позитивном свете преподносят факты самочинных расправ над пойманными на месте преступления огородными или квартирными ворами.

Не следует трактовать положение ч. 2 ст. 108 УК РФ как поощрение подобных взглядов. Статья 2 Европейской конвенции о защите прав человека и основных свобод гласит: "Право каждого лица на жизнь охраняется законом. Никто не может быть намеренно лишен жизни иначе как во исполнение смертного приговора, вынесенного судом за совершение преступления, в отношении которого законом предусмотрено такое наказание".

Других привилегированных видов убийства, кроме перечисленных выше, Уголовный кодекс РФ не знает. Дальнейшее увеличение их числа, по-видимому, нецелесообразно, поскольку неизбежно привело бы к противоречию с одной из основополагающих концепций нашего уголовного законодательства, признающего жизнь человека высшей социальной ценностью.

В ст. 106 предложенного проекта УК РФ, принятого Государственной Думой в первом чтении, признаки соответствующего состава преступления были сформулированы следующим образом: "Лишение жизни из сострадания к потерпевшему (эвтаназия) в связи с его тяжелой неизлечимой болезнью и (или) непереносимыми физическими страданиями при условии его добровольного на то волеизъявления".

В окончательной редакции Уголовного кодекса 1996 года эта норма не сохранилась. Очевидно то, что расширение перечня привилегированных составов убийства нежелательно само по себе. Вызывает сомнение и возможность точного применения данной нормы ввиду преобладания оценочных и субъективных признаков. Еще в 1922 году, выступая на сессии ВЦИК по вопросу об отмене примечания к ст. 143 УК РСФСР, народный комиссар юстиции Н.В. Крыленко отмечал: "Можно доказать факт настояния (практика дала пример составления в этих видах даже засвидетельствованного протокола), но нельзя проверить факта сострадания".

Подлинность волеизъявления (будь то согласие, просьба, настояние или категорическое требование) тоже может быть подвергнута сомнению. К тому же такое волеизъявление иногда является реакцией на сиюминутную ситуацию (острый приступ боли) и не носит устойчивого характера. Истории известно, как много лиц, желавших покончить с собой, после неудачной попытки суицида отказывались от своего намерения.

Тем не менее, оно не может быть делегировано ни врачу, ни близким родственникам, ни иным лицам. Никто не вправе приводить в исполнение смертный приговор, вынесенный человеком самому себе. Определенно то, что эвтаназия - тоже убийство.

Смягчающие же обстоятельства такого убийства, включая мотивы, если они действительно имели место, могут быть учтены при выборе наказания.

Таким образом, наше исследование и анализ следственной и судебной практики показывает, что есть основания отметить некоторые чаще всего, встречающиеся обстоятельства, отягчающие или смягчающие убийство, в сочетании с обстоятельствами, характерными для применения ч.1 ст.105 УК РФ.

Например, ревность с хулиганскими побуждениями, а также состоянием аффекта; месть на почве личных отношений с хулиганскими побуждениями, кровной местью, а также состоянием аффекта либо превышением пределов необходимой обороны; ссора или драка с хулиганскими побуждениями и особой жестокостью, а также состоянием аффекта либо превышением пределов необходимой обороны.

Чаще всего именно в этих случаях допускаются ошибки при разграничении преступлений, предусмотренных ч. 1 ст. 105 УК РФ, с одной стороны, и ч. 2 ст. 105 УК РФ, ст. 107 и ч. 1 ст. 108 УК РФ - с другой.

Изучение судебной практики по делам об убийствах показывает, что далеко не все приговоры судов оказываются справедливыми.

Это видимо, связано и со сложностью ситуаций, в которых совершаются преступления, и с неполнотой собранных на предварительном следствии и в судебных заседаниях доказательств, и с недостаточной квалификацией и подготовленностью специалистов для рассмотрения такого рода дел, что в совокупности порождает проблемы в квалификации и в отграничении убийств от смежных составов преступлений.

Органоспе: цифические

Рис. 4.16. Роль экспрессии гена AIRE в индукции аутотолерантности к органоспецифическим антигенам. Экспрессия гена AIRE вызывает появление в медуллярных эпителиальных клетках тимуса малого количества органоспецифических антигенов нелимфоидных органов. Дифференцирующиеся Т-лимфоциты в процессе отрицательной селекции распознают эти антигены как на самих эпителиальных клетках, так и на дендритных клетках, презентирующих антигены эпителиоцитов. По-видимому, второй путь более эффективен

генов в эпителиальных клетках мозгового слоя тимуса (см. раздел 3.4.1.2). Внетимусные антигены экспрессируются случайным образом в очень ограниченном масштабе, однако достаточном для индукции к ним толерантности (рис. 4.16). Мутации гена AIRE приводят к развитию полиспецифических аутоиммунных процессов.

Наличие отрицательной селекции Т-клеток первоначально было доказано в опытах на мышах путем маркирования групп клонов на принадлежность β-цепей их ТCR к различным семействам. Так, клоны Т-клеток, специфичные к некоторым антигенам, несут TCR, содержащие β-цепи определенных семейств. Например, клоны, специфичные к самцовому антигену H-Y, экспрессируют β-цепь семейства Vβ6. У самцов, для которых H-Y является аутоантигеном, содержание Vβ6+ тимоцитов по мере их созревания снижается, а у самок, для которых Н-У - чужеродный антиген, доля таких тимоцитов, наоборот, возрастает. Особенно яркое доказательство наличия отрицательной селекции - эксперименты с использованием трансгенов (т.е. генов, вводимых в зародышевые клетки). Перенос перестроенных генов TCR известной специфичности приводит к экспрессии соответствующих TCR на всех Т-клетках. При одновременной экспрессии лиганда (антигена и молекул MHC соответствующего аллотипа) в тимусе на стадии CD4+ CD8+ тимоцитов элиминируются все Т-клетки. В определенной ситуации, например при низком уровне экспрессии корецептора CD8, некоторые клоны CD8+ Т-клеток избегают элиминации и мигрируют

на периферию. Это означает, что существует определенный порог сродства TCR к антигенному лиганду, который должен быть преодолен для осуществления отрицательной селекции.

Отрицательной селекции подвергаются и В-лимфоциты. Ее проходят в костном мозгу и, частично - в периферическом отделе иммунной системы незрелые В-клетки фенотипа IgM+ IgD- , а антигены презентируют стромальные клетки. Аутоспецифические В-клетки погибают вследствие апоптоза. Делеционный характер селекции показан в опытах с двойным переносом генов. Мышам одновременно трансфецировали ген яичного лизоцима и V-гены специфичного к нему BCR. В результате зрелые В-лимфоциты элиминировались при сохранении незрелых В-клеток. Таким образом, отрицательная селекция реализуется на этапе перехода от незрелых В-лимфоцитов к зрелым.

Аутотолерантность, обусловленную элиминацией клонов, распознающих собственные антигены, называют центральной. Она бывает наиболее эффективной при постоянной реализации в течение всей жизни, поскольку популяции Т- и В-лимфоцитов непрерывно обновляются и аутоспецифические клоны могут возникать в течение всей жизни. Как и любой биологический механизм, селекция клонов не достигает 100% эффективности, и единичные аутоспецифические клоны могут пополнять периферический пул лимфоцитов.

Редактирование и анергия

На периферии действует другие механизмы формирования аутотолерантности и предотвращения аутоагрессии. Распознавание аутоантигена в периферическом отделе иммунной системы служит сигналом для редактирования гена α-цепи TCR. Вновь экспрессируются гены RAG и осуществляется повторная перестройка гена TRAV , обычно приводящая к изменению специфичности TCR и утрате ею аутоспецифичности.

Если аутоспецифичность сохраняется при эмиграции Т-клетки их тимуса, индуцируется ее анергия, т.е. неотвечаемость. Условием ее формирования является отсутствие костимуляции при распознавании Т-клеткой аутоантигена (рис. 4.17). Это соответствует ситуации, когда антиген представляется Т-лимфоциту непрофессиональной АПК, лишенной костимулирующих молекул CD80 и CD86, способных осуществить дополнительную сигнализацию через молекулу CD28 (см. раздел 3.5.1.4). Если Т-лимфоцит распознает антиген на АПК в отсутствие костимуляции, полноценный активирующий сигнал не формируется, и клетка подвергается анергии. Это явление специфично - анергии подвергаются конкретные клоны Т-лимфоцитов.

Механизмы анергии раскрыты не полностью. Установлено, что формирование этого состояния сопряжено с ослабением активности рецепторной тирозинкиназы Lck, отсутствием или ослаблением фосфорилирования киназы ZAP-70 и адапторного белка LAT. Среди низкомолекулярных ГТФаз в этот поцесс в наибольшей степени вовлечен фактор р21ras. В связи с этим из основных сигнальных путей, запускаемых в клетке при актвиации через TCR/CD28, сильнее всего страдает MAP-каскад и особенно та его ветвь, которая зависит от Ras. Она приводит к формированию сигнальных факторов ERK и c-Fos. Однако активность JNK- и p38-ветвей MAP-каскада

4.3. Иммунологическая толерантность и анергия
			На периферии

ДК Тимоцит

Рис. 4.17. Механизмы индукции анергии Т-лимфоцитов в тимусе и периферическом отделе иммунной системы. Главный механизм индукции анергии Т-клеток - отсутствие одного из компонентов костимулирующей системы в момент распознавания антигена. Может иметь значение отсутствие костимулирующих молекул (В7) на кортикальных эпителиальных клетках тимуса или соматических клетках вне тимуса или отсутствие молекул CD28 на созревающих тимоцитах

также ослабляется. В результате из трех основных транскрипционных факторов, активируемых при презентации антигена, в наибольшей степени нарушается образование фактора АР-1 (димера c-Fos/c-Jun). Среди генов, активируемых при передаче сигнала через ТСR/CD28, сильнее всего страдает экспрессия гена IL-2, наиболее важного для активации Т-клеток. Процессы анергии и активации различаются не только перечисленными особенностями передачи сигнала. Так, показана роль фактора Cbl-b в качестве ингибитора активации, а также вклад ряда других факторов в индукцию анергии. Обычным исходом анергии является ускоренная гибель клетки по механизму апоптоза.

Реальность анергии Т-лимфоцитов иллюстрирует следующий эксперимент. Мышам генотипа Н-2a трансфецировали гены Н-2b и одновременно - гены TCR, специфичного к Н-2b , таким образом, чтобы ген H-2b экспрессировался в клетках поджелудочной железы, а анти-H-2b TCR - в Т-лим- фоцитах. Тимоциты таких мышей реагировали на стимуляцию Н-2b образованием специфических Т-киллеров, тогда как периферические Т-клетки не реагировали на H-2b . Следовательно, у таких мышей клон анти-Н-2b Т-клеток не элиминировался в тимусе, но его реакция на эту молекулу MHC на периферии была подавлена. С помощью дополнительных экспериментов было показано по крайней мере временное присутствие на периферии ареактивных Т-клеток, специфичных к Н-2b . Таким образом можно продемонстрировать существование периферической толерантности, обусловленной не элиминацией, а анергией Т-клона.

Индукция анергии В-лимфоцитов более проблематична. Однако в соответствии с закономерностями иммунного ответа для предотвращения акти-

вации клонов В-лимфоцитов бывает достаточно элиминации или индукции анергии клонов Т-клеток той же специфичности.

Роль регуляторных Т-клеток

Однако индукции периферической толерантности по механизму анергии оказывается недостаточно для надежного предотвращения аутоагрессии. Существует еще один - третий механизм аутотолерантности, который опосредован регуляторными Т-клетками. В связи с активным характером такой толерантности и возможностью ее переноса сингенным реципиентам ее называют доминантной (толерантность, обусловленная элиминацией или анергией клонов, не только не может быть перенесена, но и устраняется при переносе интактных лимфоцитов в связи с присутствием в них реактивных клонов). Еще в 70-е годы было постулировано наличие в иммунной системе особой разновидности супрессорных Т-лимфоцитов, «запрещающих» реакцию на собственные антигены. Такие клетки назвали вето-клетками.

Реальность их существования была показана только в 1990-е годы, когда были описаны естественные регуляторные Т-клетки. Эти клетки, имеющие мембранный фенотип CD4+ CD25hi CTLA-4+ и экспрессирующие внутриклеточный дифференцировочный фактор FOXP3, охарактеризованы выше (см. раздел 3.3.2.5). Особенность развития этих клеток состоит в том, что они в значительной степени избегают отрицательной селекции. Порог сродства к аутоантигену, обеспечивающий запуск летального сигнала, для этих клеток выше, чем для всех остальных Т-лимфоцитов. В связи с этим некоторые CD4+ Т-клетки, специфичные к аутоантигенам, не подвергаются апоптозу и дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты. Они эмигрируют на периферию, их выявляют в лимфатических узлах и других лимфоидных тканях, эти клетки препятствуют активации аутоспецифических эффекторных Т-лимфоцитов, если таковые избежали элиминации и анергии на других этапах индукции толерантности. Таким образом, аутоспецифичность регуляторных Т-клеток не только не перерастает в аутоагрессию, но, наоборот, служит условием ее предотвращения.

Игнорирование

Суть игнорирования состоит в том, что антиген не может вызвать реакцию иммунной системы, если его концентрация в организме ниже пороговой (порог различен для разных молекул). Наличие такого порога важно и для формирования аутотолерантности, и для индукции иммунного ответа. Обычно аутотолерантность не формируется по отношению к молекулам, присутствующим в организме в очень низких концентрациях, однако при этом иммунный ответ также не развивается. В некоторых случаях концентрация таких веществ может возрастать. Это может происходить при опухолевом росте, приводящем к увеличению экспрессии опухолеассоциированного антигена, до того вырабатывавшегося немногочисленными клетками, или при иммунном ответе, когда значительно нарастает концентрация антител, несущих определенный идиотип. В этих ситуациях может развиться иммунный ответ на подобные антигены, к которым аутотолерантность не сформировалась. Вариант игнорирования - отсутствие реакции иммунной системы на антигены, изолированные от нее тканевыми барьерами, как это бывает в иммунологически привилегированных органах (см. раздел 4.3.2.3).

В этом случае нарушение барьера может привести к развитию аутоиммунного процесса.

Таким образом, аутотолерантность формируется с помощью трех активных механизмов - элиминации клонов в ходе отрицательной селекции (центральная толерантность), анергии клонов в периферическом отделе иммунной системы (периферическая толерантность) и контроля со стороны аутоспецифичных регуляторных Т-лимфоцитов. Важен также феномен игнорирования антигенов, присутствующих в слишком низких концентрациях или недоступных для распознавания иммунной системой. Относительный вклад этих механизмов в предотвращение аутоагрессии оценить трудно. По-видимому, все они обязательны для поддержания аутотолерантности. Отключение процесса отрицательной селекции и предотвращение развития регуляторных клеток неизбежно приводят к развитию фатальных полиспецифических аутоиммунных процессов. Нарушение аутотолерантности служит основой аутоиммунных заболеваний - одного из основных проявлений иммунопатологии.

4.3.2.2. Выбор между активацией и анергией в лимфоидной ткани слизистых оболочек

Среди иммунологических феноменов, имеющих отношение к иммунологической неотвечаемости, одним из первых был описан паралич Фельтена - устойчивая блокада образования специфических антител в ответ на введение per os высокой дозы пневмококкового полисахарида. В последующем было открыто явление пищевой толерантности - индукция иммунологической толерантности в ответ на пероральное введение антигенов. Отсутствие иммунного ответа при этом проявлялось и при введении антигена другими путями, в том числе парентерально. Природа пищевой толерантности стала понятной только после открытия механизмов мукозального иммунитета.

При любом пути поступления антигенного материала через слизистую оболочку (при участии М-клеток, путем активного захвата дендритными клетками в просвете органа или через поврежденную слизистую) он захватывается АПК, прежде всего дендритными. Они преимущественно и определяют реакцию иммунной системы на макромолекулы, поступающие в организм через тканевые барьеры (рис. 4.18).

Решающим в судьбе этих чужеродных веществ является наличие или отсутствие в их составе PAMP. Как известно, к ним относят молекулы или их фрагменты, по которым организм при помощи паттернраспознающих рецепторов опознает потенциально опасные микроорганизмы (TLR, NOD и др.). Основные носители таких рецепторов - клетки врожденного иммунитета (в первую очередь макрофаги), однако эти рецепторы присутствуют также на поверхности многих других клеток, в том числе эпителиальных клеток барьерных тканей. Если в поступающих через слизистый барьер молекулах PAMP отсутствуют, события развиваются по сценарию, обусловленному отсутствием активации клеток врожденного иммунитета и развития воспалительной реакции.

При таких условиях поступления чужеродного материала через кишечную стенку дендритные клетки не получают активирующих стимулов через TLR и не испытывают действия провоспалительных цитокинов,

		Глава 4. Иммунитет в защите и повреждении организма...
	Комменсалы			Патогены
			антигены
	Эпителий						Эпителий
	Макрофаг TGFβ			Макрофаг IL:1
	Толерантность		Синтез IgA	Клеточный		Синтез IgA
				иммунный ответ

Рис. 4.18. Выбор между активацией и анергией Т-клеток слизистой оболочки кишечника при поступлении антигенов, несущих образы патогенности и лишенных их. В отсутствие РАМР в составе поступающих молекул (пищевых, принадлежащих комменсалам) не происходит активации макрофагов, эпителиоцитов и дендритных клеток; преобладает секреция супрессорных цитокинов; костимулирующие молекулы на дендритных клетках экспрессированы слабо. Это предопределяет развитие анергии. Наличие образов патогенности (при поступлении патогенов) активирует перечисленные клетки, побуждает их секретировать провоспалительные цитокины, усиливает экспрессию костимулирующих молекул, что обеспечивает активацию Т-клеток и развитие иммунного ответа. В наименьшей степени эти различия сказываются на синтезе IgA

которые в этой ситуации не вырабатываются макрофагами и другими клетками врожденного иммунитета. Напротив, на них действуют супрессорные факторы, вырабатываемые покоящимися клетками - макрофагами (простагландин E2) и эпителиальными клетками (TGFβ, TSLP). Это обусловливает приобретение дендритными клетками толерогенной активности и мембранного фенотипа, характеризуемого слабой экспрессией молекул MHC и костимулирующих молекул CD80 и CD86. Толерогенные дендритные клетки секретируют не IL-12, как иммуногенные дендритные клетки, а IL-10 - цитокин, подавляющий клеточный иммунный ответ, хотя и способствующий развитию гуморального иммунного ответа. Ключевые события в формировании толерогенных дендритных клеток происходят в пейеровых бляшках, где, как правило, эти клетки впервые взаимодействуют с антигенами, поступающими через М-клетки. При отсутствии пейеровых бляшек формирования оральной толерантности не происходит.

Такие дендритные клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL-12. В результате при контакте толерогенных дендритных клеток с CD4+ Т-клетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Т-клеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Т-хелперы. Напротив, индуцируется анергия Т-лимфоцитов, часто приводящая к их ускоренной гибели. Одновременно с этим происходит развитие регуляторных Т-клеток. Результат этих процессов - индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости)

к антигенам, фрагменты которых доставлены в лимфоузел дендритными клетками.

Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности

к антигенам пищи и симбиотических микроорганизмов. Последние экспрессируют PAMP, однако, вероятно, их набор отличается от такового у патогенов, в результате чего при взаимодействии с клетками иммунной системы преобладающими оказываются толерогенные эффекты. Этот аспект толерантности организма к антигенам симбионтов пока до конца не выяснен. Нарушение толерантности к антигенам пищи и симбионтов, помимо аутоиммунной патологии, вызывает ряд заболеваний, обусловленных нарушением толерантности к таким внешним антигенам, не связанным с патогенностью. При срыве толерантности к пищевым антигенам развивается пищевая аллергия, обусловленная повышенной активностью Th2-клеток и IgE+ В-клеток. К некоторым пищевым антигенам (например, глютену) формируется особотяжелая форма непереносимости. Нарушение толерантности к антигенам комменсалов приводит к развитию различных

форм воспалительных заболеваний кишечника. При преобладании активации Th1-клеток с повышенной выработкой IFNγ и TNFα развивается болезнь Крона, при гиперактивации Th2-клеток с повышенной выработкой IL-4 и IL-13 - язвенный колит.

Если через слизистые оболочки поступают патогены или их PAMP-со- держащие продукты, клетки реагируют на такие антигены на ином фоне, формируемом клетками врожденного иммунитета (см. раздел 2.2). Распознавание PAMP макрофагами приводит к их активации, секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов. Это влечет за собой эмиграцию лейкоцитов из кровотока и другие проявления воспалительной

реакции. Эпителиальные клетки реагируют сходным образом и становятся дополнительным источником IL-1β и других провоспалительных цитокинов. Выработка супрессорных факторов макрофагами и эпителиальными клетками, наоборот, ослабляется. Такой ход событий предопределяет активацию дендритных клеток, а затем их миграцию из барьерных тканей в региональные лимфатические узлы.

Аналогичный выбор между индукцией анергии и активацией клеток иммунной системы с последующим иммунным ответом в меньшем объеме осуществляется в слизистой оболочке дыхательных путей при поступлении аэроантигенов. При стимуляции лимфоидной ткани респираторного тракта в отсутствие воспалительного фона индуцируется анергия Т-клеток и системная иммунологическая толерантность к аэрогенным антигенам.

Так, аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Нарушение толерантности к аэрогенным антигенам приводит к формированию респираторной формы аллергии - более частой патологии, чем пищевая аллергия.

4.3.2.3. Иммунологически привилегированные органы

Понятие «иммунологически привилегированные органы» введено П. Медаваром (P. Medawar ) для обозначения органов, при трансплантации

в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения при условии, если не происходит васкуляризации трансплантата. «Классические» иммунологически привилегированные органы - внутренние камеры глаза, головной мозг, семенники, яичники, волосяные фолликулы, а также беременная матка. Первоначально природу иммунологической привилегии однозначно связывали с наличием гематотканевого барьера, отсутствием лимфатического дренажа, т.е. с изоляцией органа от иммунной системы

в связи выключением афферентного звена иммунных процессов. Позже выяснилось, что изоляция не является абсолютной, и в обеспечении иммунологической привилегированности участвуют другие механизмы, в том числе активные (табл. 4.6).

Само существование иммунопривилегрированных зон объясняют необходимостью предотвращения воспалительной реакции, сопутствующей иммунным процессам и нередко повреждающей органы сильнее патогенов. Если такое повреждение органов особенно нежелательно (органы размножения, центральная нервная система и т.д.), они «снабжаются» иммунологическими привилегиями.

Таблица 4.6. Составляющие иммунологических привилегий и их механизмы

	Место действия		Механизмы
Изоляция		Пасивная	Тканевой барьер, отсутствие
			лимфооттока
Иммуносу-		Активная	Дефицит анигенпрезентирую-
			щих клеток, растворимые и кле-
			точные супрессорные факторы
Иммунорегу-	Системное	Активная	Системная толерантность, регу-
			ляторные Т-клетки

В понятие изоляции включается наличие тканевого барьера, образованного в разных случаях эндотелиальными, мезотелиальными или эпителиальными клетками. Иногда барьер достаточно труднопроницаем. Например, в камеры глаза не проникают даже красители с молекулярной массой порядка 350 Да. Другая сторона изоляции - отсутствие лимфатического оттока. Таким образом, в иммунную систему не поступает информация об антигенах, присутствующих в привилегированных зонах. Тщательный анализ показал, что, несмотря на реальное наличие барьера, изоляция никогда не бывает полной, и в популяции Т-лимфоцитов присутствуют клетки, не только способные распознавать антигены, характерные для изолированных органов, но и пролиферировать в ответ на это распознавание.

Среди локальных иммуносупрессорных факторов следует назвать прежде всего цитокины (TGFβ, IL-10), гормоны и нейропептиды (соматостатин, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, АКТГ). В этих тканях обычно активны белки контроля системы комплемента, ответственные за быструю инактивацию компонентов комплемента. Среди клеточных факторов иммуносупрессии наиболее важно наличие в привилегированных органах достаточно большого числа естественных регуляторных Т-клеток. Иммуносупрессия обусловлена также низким содержанием АПК, экспрессирующих молекулы MHC-II.

Наиболее своеобразное проявление активной формы изоляции иммунопривилегированных органов - экспрессия на клетках тканевых барьеров молекул, передающих сигналы к развитию апоптоза - FasL и TRAIL. Fas-лиганд индуцирует апоптоз через связывание с Fas-рецептором, CD95, который присутствует на большинстве активированных лимфоцитов, включая эффекторные Т-клетки. Аналогичным действием обладает TRAIL, передающий летальный сигнал через рецептор DR5. Таким образом, даже если в силу проницаемости барьеров происходит сенсибилизация иммунной системы против антигенов изолированного органа и образовавшиеся цитотоксические Т-клетки мигрируют в этот орган, в момент преодоления тканевого барьера они получают сигнал через FasL или TRAIL и подвергаются апоптозу.

Поскольку все перечисленные механизмы не гарантируют полной иммунологической изоляции, существует дополнительный - системный уровень защиты, состоящий в ограничении иммунного ответа при возникновении условий для его развития. Такую ситуацию можно смоделировать, инъецируя чужеродный антиген, например, в переднюю камеру глаза. При этом развивается «усеченная» форма иммунного ответа, состоящая в заведомо ослабленной гиперчувствительности замедленного типа, формировании антител, не связывающих комплемент (IgG2, IgG4, IgA) и образовании адаптивных регуляторных Т-клеток.

При этом в организме системная иммунологическая толерантность к антигенам иммунопривилегированных органов отсутствует (прежде всего благодаря изолированности органа от иммунной системы). С этим и связана опасность развития аутоиммунных процессов, рассматриваемая как «плата» за привилегии. Для развития аутоиммунных процессов необходимо сочетание нарушения тканевого барьера с развитием локального воспаления, порождающее активацию клеток врожденного иммунитета, включая АПК, молекулами, несущими PAMP. Такая активация приводит к усилению экспрессии молекул MHC-II, костимулирующих молекул и к секреции цитокинов, направляющих иммунный ответ по Th1- и Th17-зависимым путям (см. раздел 3.5.3).

Таким образом, современная трактовка иммунопривилегированных зон предполагает наряду с наличием барьеров, создающих механическую изоляцию от иммунной системы, многочисленные активные, в том числе системные факторы, обеспечивающие локальную иммуносупрессию. Эти факторы комплексно защищают данную зону организма от деструктивных иммунных процессов, направленных против патогенов, но не от деструктивных аутоиммунных процессов.

В настоящее время проявляется тенденция к расширенному толкованию понятия «иммунологически привилегированные зоны». В них включают, например, слизистые оболочки кишечника, в которых иммунный ответ запускается избирательно против патогенов, но не против комменсалов и антигенов пищи. Другой пример расширенной трактовки этого понятия - причисление к иммунопривилегированным зонам опухолей, поскольку ответ на их антигены блокируется сложным комплексов механизмов (см. раздел 4.1.2.4). Наконец, к иммунологически привилегированным «органам» относят развивающийся плод.

4.3.2.4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода

Плод генетически, а следовательно и иммунологически, чужероден организму матери из-за наличия в его геноме отцовских генов. Таким образом, он фактически представляет аллотрансплантат, который в соответствии с законами иммунологии должен быть отторгнут. Однако сам факт существования плацентарных животных свидетельствует о том, что в данном случае непреложные законы иммунологии каким-то образом удается обойти. Более того, судя по осложнениям, возникающим при беременности сингенным плодом (такое возможно в экспериментах с генетически чистыми линиями животных), генетические различия матери и плода даже благоприятствуют нормальному развитию беременности.

Различия между матерью и плодом по генам гистосовместимости играют важную роль, о чем свидетельствуют данные о зависимости размера плаценты от степени таких различий. При развитии сингенного плода плацента имеет минимальный объем, по мере усиления различий по генам гистосовместимости ее размер увеличивается, а при предварительной иммунизации самки антигенами полового партнера размер плаценты плода превышают нормальный.

Предположение о слабой экспрессии в тканях плода антигенов гистосовместимости в силу «иммунологической незрелости» было довольно быстро отвергнуто, поскольку обнаружено, что в тканях плода антигены MHC экспрессируются уже на ранних стадиях эмбриогенеза. В конечном счете общепринятым стало представление о плоде как своеобразном иммунологически привилегированном органе. Природа этой привилегированности до сих пор до конца не раскрыта, но очевидно, что она совершенно уникальна, хотя и полностью вписывается в известные иммунологические закономерности. В значительной степени привилегированное положение плода обусловлено структурой плаценты и наличием или отсутствием в ней иммунологически значимыми факторов (рис. 4.19).

Особенности экспрессии антигенов гистосовместимости в трофобласте

Одним из важнейших механизмов защиты плода от атак со стороны иммунной системы матери признают наличие барьера в виде трофобласта (части плаценты, относящейся к организму плода), не экспрессирующего молекулы MHC. Отсутствие в нем молекул MHC-II не вызывает удивления, поскольку их тканевое распределение ограничено. Однако молекулы MHC-I экспресируются всеми ядросодержащими клетками организма, и их отсутствие на клетках трофобласта привлекает особое внимание.